[Science Corner June 2016] Efektivitas Terapi Kombinasi Cinacalcet dan Kalsitriol dalam Mencegah Hiperparatiroidisme Sekunder pada Penderita Gagal Ginjal Kronis yang Menjalani Dialisis: Tinjauan Kasus Berbasis Bukti

Oleh Harri Hardi

A. Skenario Kasus

Perempuan, 54 tahun datang ke IGD dengan keluhan lemas-lemas sejak 12 jam SMRS. Lemas dirasakan sejak malam hari dan semakin memberat sehingga pasien tidak dapat bangun dari tempat tidur.

Pasien pernah mengalami riwayat lemas serupa yang dikatakan dokter sebagai akibat kerusakan fungsi ginjal yang menyebabkan penurunan kesadaran. Sejak Saat itu, pasien mengaku menjalani cuci darah rutin di RS dua kali seminggu.

B. Pendahuluan

Gagal ginjal kronik (GGK) merupakan abnormalitas struktur atau fungsi dari ginjal yang berlangsung lebih dari 3 bulan. GGK diklasifikasikan berdasar laju filtrasi glomerulus (LFG). Pada pasien GGK dengan LFG <15 ml/menit/1,73m2 diperlukan terapi berupa hemodialisa1

Pasien dengan GGK memiliki berbagai komplikasi akibat kelainan pada filtrasi glomerulus. Pada pasien dengan LFG <30 ml/menit/1,73m2, sebanyak 72,5% pasien mengalami hiperparatiroidisme.2 Hiperparatiroidisme pada GGK diakibatkan oleh berkurangnya ekskresi fosfat melalui ginjal sehingga terjadi hiperfosfatemia. Hiperfosfatemia memicu kelenjar paratiroid mengonversi kalsium tulang menjadi kalsium darah agar berikatan dengan fosfat darah. Pada hiperfosfatemia yang berlangsung lama, kelenjar paratiroid akan mengalami sekresi yang berlebihan untuk mengatasi keadaan hipokalsemia dengan hiperplasia kelenjar paratiorid. Hiperparatiroidisme ini akan berakibat pada fraktur patologis, pankreatitis, dan batu ginjal berulang.3

Terapi standar untuk mengatasi hiperparatiroidisme berupa pemberian kalsitriol yang memiliki struktur analog dengan vitamin D3 endogen [1,25(OH)D3]. Kalsitriol memiliki kemampuan untuk menstimulasi usus dan reseptor VDR paratiroid.3 Akan tetapi, penggunaan kalsitriol dengan titrasi yang tidak tepat dapat menyebabkan eksaserbasi dari hiperfosfatemia dan menyebabkan hiperkalsemia dan kalsifikasi pada sistem kardiovaskular.6

Selain kalsitriol, hiperparatiroidisme sekunder juga dapat ditatalaksana dengan cinacalcet, sebuah agen kalsimimetik yang memiliki target pada calcium-sensing receptor (CaSR) pada permukaan sel paratiroid. Cinacalcet telah terbukti menurunkan kadar hormon paratiroid pada pasien dialisis.7

C. PICO dan Pertanyaan Klinis

Population           : Pasien dengan gagal ginjal kronis yang menjalani dialisis

Intervention         : Pemberian kombinasi cinacalcet dan calcitriol

Comparison         : Pemberian calcitriol

Outcome              : Pencegahan hiperparatiroidisme sekunder

Pertanyaan Klinis:

Apakah pemberian kombinasi cinacalcet dan kalsitriol dapat menurunkan kejadian hiperparatiroidisme pada pasien gagal ginjal kronis yang menjalani dialisis?

D. Metode

Strategi Pencarian

Tabel 1. Strategi pencarian artikel pada database jurnal kedokteran (19 Mei 2016)
Database Kata Kunci Temuan Pilihan
Pubmed ® ((((((chronic kidney disease[Title/Abstract]) OR chronic kidney failure[Title/Abstract]) OR chronic renal failure[Title/Abstract])) AND (((cinacalcet[Title/Abstract]) OR sensipar[Title/Abstract]) OR mimpara[Title/Abstract])) AND calcitriol[Title/Abstract]) AND Hyperparathyroidism[Title/Abstract]  23 5
Science Direct® TITLE-ABSTR-KEY((“chronic kidney disease” OR “chronic kidney failure” OR “chronic renal failure”) AND (“cinacalcet”) AND (“calcitriol”) AND (“hyperparathyroidism”)).  6 1
Proquest® all(chronic kidney disease OR chronic kidney failure OR chronic renal failure) AND all(cinacalcet) AND all(calcitriol) AND all(hyperparathyroidism)  11 2
Clincal Key® chronic kidney disease cinacalcet calcitriol hyperparathyroidism 

 

128 3
Cochrane®

‘chronic kidney disease OR chronic kidney failure OR chronic renal failure in Title, Abstract, Keywords and cinacalcet or sensipar or mimpara in Title, Abstract, Keywords and “calcitriol” in Title, Abstract, Keywords and “hyperparathyroidism” in Title, Abstract, Keywords in Trials’

6 3
Total 14

 

Seleksi artikel

Screen Shot 2016-07-31 at 4.03.08 PM

E. Telaah Kritis

Lee, at al.8 Bushinsky, et al.9 Sumida, et al.10
Validitas
Pertanyaan penelitian Jelas, membandingkan terapi kalsitriol dengan kalsitriol + cinacalcet dosis rendah pada pasien dialisis Jelas, melihat efikasi terapi cinacalcet dengan kalsitriol pada pasien dialisis  Jelas, melihat kemampuan cinacalcet dalam meningkatkan regulasi CaSR pada pasien dialisis 
Randomisasi subjek Tidak Ya Tidak
Karakteristik kedua kelompok sebanding Ya Tidak disebutkan Ya
Blinding pada pasien dan peneliti Tidak ada blinding Blinding hanya pada pasien Tidak ada blinding
Perlakuan sama selain intervensi Ya Ya Tidak dijelaskan
Semua pasien dalam uji klinis diikutsertakan dalam analisis akhir Ya Ya Ya
Nilai kepentingan
Control Event Rate 0,732 0,779 0,938
Experimental Event Rate 0,475 0,289 0,897
Relative Risk Reduction 35,1% 62,9% 43,7%
Absolute Risk Reduction 25,7% (5,1%-45,7%) 49,0% (41,4%-56,6%) 4,1% (0-16,7%)
Number Needed to Treat 4 (2-20) 2 (2-2) 24 (8-∞)
Aplikabilitas
Karakter pasien serupa Ya Ya Ya
Tersedia obat, keahlian, fasilitas, dan biaya yang diperlukan Tersedia, cukup mahal Tersedia, cukup mahal Tersedia, cukup mahal
Pasien dapat menerima tatalaksana atas dasar nilai sosial, budaya, agama Ya Ya Ya
Tingkatan bukti 2b 1b 2b

 

F. Hasil

Penelitian yang dilakukan oleh Lee, et al.8 menggunakan subjek yang telah melakukan dialisis minimal tiga bulan dengan terapi cinacalcet dan kalsitriol ataupun terapi kalsitriol saja selama minimal enam bulan. Terapi cinacalcet diberikan dengan dosis 25 mg sampai kadar iPTH berada di bawah 150 pg/mL. Terapi kalsitriol menggunakan dosis titrasi sesuai dengan guideline dari K/DOGI dan KDIGO.

Penelitian yang dilakukan oleh Sumida, et al10 menggunakan kelenjar paratiroid pasien yang dilakukan paratirodektomi Terapi cinacalcet rata-rata diberikan dengan dosis 67,5±9,2 mg/hari dan dalam waktu 19,8±3,1 bulan dengan tambahan kalsitriol 1,6±0,5 µg/minggu. Kelompok dengan terapi kasitriol diberikan selama 2,2±0,6 µg/minggu.

Penelitian yang dilakukan oleh Bushinsky, et al.9 menggunakan subjek yang sedang menjalani dialisis dan diberi 2 terapi yang berbeda. Pemberian cinacalcet dilakukan dengan dosis awal 30 mg/hari lalu dilakukan titrasi saat iPTH mencapai kadar 150-300 pg/mL. Dosis kalsitriol diturunkan sebanyak 50% apabila kadar serum fosfat >5,5 mg2/dL2 atau kadar serum kalsium >9,5 mg2/dL2.

Adapun tiap-tiap studi memiliki perbedaan yang bermakna. Ekspresi CaSR pada kelenjar tiroid yang mengalami hiperplasia pada permberian cinacalcet+kalsitriol dibandingkan pemberian kalsitriol saja berbeda secara bermakna (2,35±0,13 berbanding 1,45±0,13, p<0,001)10. Penurunan iPTH yang bermakna ditemukan pada pasien yang diberikan terapi cinacalcet+kalsitriol (1166,0±469,3 pg/mL menjadi 679,8±421,6 pg/mL, p<0,0001) sedangkan tidak terdapat penurunan kadar iPTH bermakna pada pasien dengan terapi kalsitriol saja.8 Terapi cinacalcet+kalsitriol dibandingkan dengan terapi kalsitriol saja dapat lebih banyak membuat kadar iPTH terkontrol (<300 pg/mL), yaitu (71% berbanding 22%, p<0,001).9

G. Diskusi

Terapi menggunakan kalsitriol sering diasosiasikan dengan hiperkalsemia dan hiperfosfatemia yang meningkatkan risiko kalsifikasi kardiovaskular dan mortalitas.8,9 Adanya cinacalcet sebagai agen kalsimimetik yang berkerja pada CaSR permukaan kelenjar paratiroid yang meningkatkan ekspresi dari reseptor vitamin D pada kelenjar paratiroid diharapkan dapat meningkatkan efektivitas terapi dan menurunkan kadar kalsitriol yang diperlukan.8

Terdapat penurunan kadar iPTH yang bermakna pada pasien yang diberikan terapi cinacalcet+kalsitriol (1166,0±469,3 pg/mL menjadi 679,8±421,6 pg/mL, p<0,0001) sedangkan tidak terdapat penurunan kadar iPTH bermakna pada pasien dengan terapi kalsitriol saja.8 Adapun perbandingan pemberian cinacalcet+kasitriol dibandingkan dengan kalstriol saja menunjukkan perbedaan yang signifikan (Ca: 48% berbanding 24%, P: 78% berbanding 32%, CaxP: 85% berbanding 37%, iPTH: 15% berbanding 0%, p<0,0001-0,001). Hal ini sejalan dengan penelitian Bushinsky9 yang menyatakan bahwa terapi cinacalcet+kalsitriol dibandingkan dengan terapi kalsitriol saja dapat mengontrol kadar iPTH (<300 pg/mL), yaitu (71% berbanding 22%, p<0,001).

Risiko hiperparatiroidisme juga berkurang dengan adanya pengurangan dosis kalsitriol saat menggunakan terapi kombinasi dengan cinacalcet. Dosis kalstriol akan berkurang sebanyak 24 persen saat menggunakan terapi kombinasi dengan cinacalcet.9 Hal ini akan mengurangi hiperkalsemia ataupun hiperfosfatemia dari pemberian terapi kalsium yang berlebihan.

Di samping penurunan kadar iPTH, pemberian cinacalcet dan kalsitriol memiliki efek penurunan serum kalsium (9,9±0,6 mg/dL menjadi 9,6±0,8 mg/dL, p=0,002, menurun sebanyak 3,5%), penurunan serum fosfat (5,9±1,3 mg/dL menjadi 4,9±0,9 mg/dL, p<0,0001, menurun sebanyak 14,3%), serta penurunan kadar Ca x P (58,7±15,0 mg2/dL2 menjadi 46,9±8,9 mg2/dL2, p<0,0001, menurun sebnayak 17,0%). Pada pemberian kalsitriol saja, didapatkan peningkatan serum kalsium (9,7±0,6 mg/dL menjadi 10,0±0,6 mg/dL, p=0,002).8 Hal ini menunjukkan bahwa cinacalcet dapat meurunkan kadar kalsium darah sehingga risiko penyakit kardiovaskular dapat dikurangi.

Sebagai agen kalsimimetik, cinacalcet menunjukkan peningkatan kadar CaSR pada kelenjar paratiroid. Kadar CaSR pada kelenjar paratiroid pasien GGK yang menjalani dialisis meningkat saat diberikan cinacalcet+kalsitriol dibandingkan dengan kalsitriol saja (1,85±0,14 berbanding 0,87±0,15, p<0,001).10

Akan tetapi, pada pasien yang mengalami hiperparatiroidisme tidak terkontrol, pemberian cinacalcet dan kalsitriol tidak memiliki perbedaan bermakna dalam sel hiperplastik pada pemeriksaan histopatologi (89,7% pada cincalcet+kalsitriol berbanding 93,8% pada kalsitriol, p=0,69)10.

H. Kesimpulan

Berdasarkan telaah kritis yang sudah dilakukan, dapat disimpulkan bahwa pemberian terapi cinacalcet dan kalsitriol dapat memberikan manfaat lebih pada pencegahan hiperparatiroidisme sekunder. Hal ini didukung dengan adanya penurunan kadar dari iPTH, Ca, P, Ca x P, serta peningkatan CaSR. Dengan demikian, pemberian cinacalcet dapat meminimalisasi dampak negatif dari pemberian kalsitriol yang berlebihan. Akan tetapi, beberapa studi yang tersedia masih memiliki interval kepercayaan yang rendah dan diperlukan penelitian lanjut mengenai manifestasi klinis seperti dampak osteoporosis maupun efek samping lainnya.

 

DAFTAR PUSTAKA

  1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Intl Suppl. 2013;3(1):1-150.
  2. Inker LA, Coresh J, Levey AS, Tonelli M, Muntner P. Estimated GFR, albuminuria, and complications of chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2011;22(12):2322-31.
  3. Thomasello S. Secondary Hyperparathyroidism and Chronic Kidney Disease. Diabetes Spectr. 2008;21(1):19-25.
  4. Fraser WD. Hyperparathyroidism. 2009;374(9684):145-58.
  5. Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA, Andress DL. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int. 2007;71(1):31-8.
  6. Palmer SC, McGregor DO, Macaskill P, Craig JC, Elder GJ, Strippoli GF. Meta-analysis: vitamin D compounds in chronic kidney disease. Ann Intern Med. 2007;147(12):840-53.
  7. Messa P, Macário F, Yaqoob M, Bouman K, Braun J, von Albertini B, et al. The OPTIMA study: assessing a new cinacalcet (Sensipar/Mimpara) treatment algorithm for secondary hyperparathyroidism. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(1):36-45.
  8. Lee YT, Ng HY, Kuo CC, Chen TC, Wu CS, Chiu TT, et al. Comparison between kalsitriol and kalsitriol plus low-dose cinacalcet for the treatment of moderate to severe secondary hyperparathyroidism in chronic dialysis patients. 2013;5(4):1336-48.
  9. Bushinsky DA, Messa P. Efficacy of early treatment with calcimimetics in combination with reduced doses of vitamin D sterols in dialysis patients. NDT Plus. 2008;1(Suppl 1):i18-i23.
  10. Sumida K, Nakamura M, Ubara Y, Marui Y, Tanaka K, Takaichi K, et al. Cinacalcet upregulates calcium-sensing receptors of parathyroid glands in hemodialysis patients. Am J Nephrol. 2013;37(5):405-12.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *